CÁNCER DE MAMA Y SEÑALIZACIÓN DEL RECEPTOR HER2

El receptor HER2, también conocido como ErbB2 o c-erbB-2, juega un papel crucial en la señalización celular, específicamente en la regulación del crecimiento y desarrollo celular.

• INTRODUCCIÓN A LA FAMILIA ErbB

HER2 pertenece a la familia ErbB, una familia de receptores de tirosina quinasa (RTK) que se encuentran en la membrana plasmática de las células. Esta familia incluye cuatro miembros: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4). Todos estos receptores comparten una estructura similar, con un dominio extracelular que se une a ligandos específicos, un dominio transmembrana y un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa. 

• FUNCIÓN DE HER2

HER2 es único en la familia ErbB porque no tiene un ligando conocido que se una directamente a él. En cambio, HER2 funciona como un receptor de dimerización, uniéndose a otros miembros de la familia ErbB, como EGFR, HER3 y HER4, para activar la cascada de señalización. 

• CASCADA DE SEÑALIZACIÓN DE HER2

Dimerización: La unión de un ligando a otro miembro de la familia ErbB, como EGFR, induce un cambio conformacional en el receptor, exponiendo el dominio de dimerización. HER2, que se encuentra en una conformación "abierta" lista para dimerizarse, se une al receptor activado.

Activación de la Tirosina Quinasa: La dimerización activa el dominio de tirosina quinasa en el receptor, lo que lleva a la autofosforilación de residuos de tirosina en el dominio intracelular.

Reclutamiento de Proteínas Adaptadoras: Los residuos de tirosina fosforilados sirven como sitios de unión para proteínas adaptadoras, como Grb2 y Shc.

Activación de Vías de Señalización: Las proteínas adaptadoras reclutan otras proteínas, como Ras y PI3K, que activan vías de señalización intracelular, incluyendo la vía MAPK y la vía PI3K/AKT.

Respuesta Celular: Estas vías de señalización activan una variedad de respuestas celulares, incluyendo el crecimiento, la proliferación, la supervivencia y la diferenciación celular.

• IMPLICACIONES EN EL CÁNCER

La sobreexpresión de HER2 se ha relacionado con el desarrollo de cáncer, particularmente en el cáncer de mama. Cuando HER2 se sobreexpresa, la señalización de la vía ErbB se activa de forma descontrolada, lo que lleva a un crecimiento celular excesivo y a la formación de tumores. Terapias Dirigidas a HER2 Debido a su papel en el cáncer, HER2 se ha convertido en un objetivo importante para el desarrollo de terapias dirigidas. Los anticuerpos monoclonales, como trastuzumab y pertuzumab, se unen a HER2 y bloquean su actividad, inhibiendo la señalización de la vía ErbB y el crecimiento tumoral.

El cáncer de mama se caracteriza por una proliferación celular descontrolada, lo que implica una falla en los mecanismos que regulan el ciclo celular. El ciclo celular es un proceso ordenado de eventos que conducen a la duplicación de células, y su control es esencial para el desarrollo y la homeostasis de los tejidos. En el cáncer de mama, se observan alteraciones en las proteínas y vías que regulan el ciclo celular, lo que lleva a un crecimiento celular anormal y a la formación de tumores.

• PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR

El ciclo celular se divide en cuatro fases principales: G1, S, G2 y M. Cada fase está regulada por puntos de control que aseguran la correcta replicación del ADN y la división celular.

1. Punto de Control G1/S: Este punto de control verifica que el ADN no esté dañado y que haya suficientes nutrientes para la replicación. Si se detecta daño en el ADN, la célula puede entrar en un estado de reposo (G0) o activar mecanismos de reparación.                                                                                                                                
2. Punto de Control G2/M: Este punto de control asegura que la replicación del ADN se haya completado correctamente y que haya suficientes proteínas para la división celular.

• PROTEÍNAS CLAVES EN LA REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

1. Ciclinas y Quinasas Dependientes de Ciclinas (CDK): Las ciclinas son proteínas reguladoras que se unen a las CDK, enzimas que fosforilan proteínas diana para controlar la progresión del ciclo celular. Las diferentes ciclinas se expresan en diferentes fases del ciclo celular, y sus interacciones con las CDK activan o inhiben la transición entre las fases.                                                                        
2. Proteína del Retinoblastoma (Rb): Rb es una proteína supresora tumoral que se une a factores de transcripción, bloqueando la expresión de genes necesarios para la entrada en la fase S. La fosforilación de Rb por las CDK libera los factores de transcripción y permite la progresión del ciclo celular.                                                                                                                                                        
3. p53: p53 es una proteína supresora tumoral que actúa como un sensor de daño en el ADN. Si se detecta daño en el ADN, p53 activa la reparación del ADN o induce la apoptosis celular.

• ALTERACIONES DEL CONTROL DEL CICLO CELULAR EN EL CÁNCER DE MAMA

En el cáncer de mama, las alteraciones en los genes que codifican para proteínas reguladoras del ciclo celular pueden contribuir al crecimiento tumoral.

Mutaciones en p53: Las mutaciones en p53 son muy comunes en el cáncer de mama. Esto puede conducir a una pérdida de la función de p53, lo que permite que las células con ADN dañado proliferen sin control.                                              

Sobreexpresión de Ciclinas y CDK: La sobreexpresión de ciertas ciclinas y CDK puede acelerar el ciclo celular, lo que lleva a una proliferación celular excesiva.       

Inactivación de Rb: La inactivación de Rb puede permitir que los factores de transcripción necesarios para la entrada en la fase S se activen sin control, lo que promueve la proliferación celular.

• IMPLICACIONES PARA EL TRATAMIENTO

Comprender las alteraciones del control del ciclo celular en el cáncer de mama es crucial para el desarrollo de nuevas terapias.

Terapias Dirigidas a CDK: Los inhibidores de CDK son fármacos que bloquean la actividad de las CDK, lo que puede detener el ciclo celular y prevenir el crecimiento tumoral.                                                                                                    

Terapias Dirigidas a p53: El desarrollo de terapias que activan la función de p53 o que imitan su actividad es un área de investigación activa.

La sobreexpresión de HER2, un receptor de tirosina quinasa involucrado en la señalización celular, tiene un impacto significativo en el desarrollo, particularmente en el contexto del cáncer. Si bien HER2 juega un papel crucial en el crecimiento y desarrollo celular normal, su sobreexpresión puede conducir a una proliferación celular descontrolada, lo que lleva al desarrollo de tumores.

• EFECTOS DE LA SOBREEXPRESIÓN DE HER2 EN EL DESARROLLO

Crecimiento Celular Acelerado: HER2, cuando se sobreexpresa, activa las vías de señalización celular que promueven el crecimiento y la proliferación celular. Esto lleva a un aumento en la tasa de división celular, lo que puede resultar en un desarrollo anormal de tejidos y órganos.                                                                     

Desarrollo de Tumores: La sobreexpresión de HER2 se ha relacionado con el desarrollo de varios tipos de cáncer, siendo el cáncer de mama el más común. En el cáncer de mama, la sobreexpresión de HER2 se encuentra en aproximadamente el 20-30% de los casos. La activación descontrolada de las vías de señalización de HER2 promueve el crecimiento tumoral, la invasión y la metástasis.                                                                                                                    

La progresión del cáncer es un proceso complejo que involucra una serie de cambios en las células cancerosas, lo que lleva a un crecimiento y propagación descontrolados. Este proceso se divide en varias etapas, cada una caracterizada por cambios específicos en las células cancerosas y su comportamiento.

• ETAPAS DE LA PROGRESIÓN DEL CÁNCER

1. Iniciación: La iniciación es el primer paso en la progresión del cáncer. Implica cambios genéticos en las células normales, como mutaciones en los genes supresores tumorales o oncogenes. Estas mutaciones pueden ser causadas por factores ambientales, como la exposición a sustancias químicas cancerígenas, radiación o virus, o por errores durante la replicación del ADN. 
2. Promoción: La promoción es la etapa en la que las células iniciadas, que ya tienen mutaciones genéticas, comienzan a proliferar de manera anormal. Esto puede ser causado por factores ambientales o por cambios en la expresión de genes. Las células promovidas aún no son cancerosas, pero son más susceptibles a la transformación maligna.
3. Progresión: La progresión es la etapa en la que las células promovidas se transforman en células cancerosas. Esto implica más mutaciones genéticas y cambios en la expresión de genes, lo que lleva a la adquisición de características cancerosas, como la proliferación descontrolada, la invasión de tejidos adyacentes y la metástasis. 
4. Metástasis: La metástasis es la etapa final de la progresión del cáncer, en la que las células cancerosas se diseminan desde el tumor original a otras partes del cuerpo. Las células cancerosas pueden viajar a través del torrente sanguíneo o del sistema linfático y establecer nuevos tumores en órganos distantes.

• FACTORES QUE INFLUYEN EN LA PROGRESIÓN DEL CÁNCER

Factores genéticos: Las mutaciones en ciertos genes, como los genes supresores tumorales (p53, Rb) y los oncogenes (Ras, Myc), pueden aumentar el riesgo de desarrollar cáncer y afectar su progresión.                                                 

Factores ambientales: La exposición a sustancias químicas cancerígenas, radiación, virus y otros factores ambientales también puede contribuir a la progresión del cáncer.                                                                                                 

Factores del estilo de vida: El tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol, la falta de ejercicio y una dieta poco saludable pueden aumentar el riesgo de desarrollar cáncer y afectar su progresión.                                                                   

Factores hormonales: Las hormonas, como el estrógeno, pueden influir en la progresión de ciertos tipos de cáncer, como el cáncer de mama.

• IMPLICACIONES PARA EL TRATAMIENTO

Comprender la progresión del cáncer es esencial para el desarrollo de estrategias de tratamiento efectivas. Las terapias contra el cáncer pueden estar dirigidas a diferentes etapas de la progresión del cáncer, con el objetivo de prevenir el crecimiento tumoral, detener la metástasis o mejorar la supervivencia del paciente.

Terapias dirigidas: Estas terapias se enfocan en objetivos específicos dentro de las células cancerosas, como las proteínas involucradas en el crecimiento y la propagación del tumor.                                                                                                

Quimioterapia: La quimioterapia utiliza medicamentos para destruir las células cancerosas, ya sea directamente o al interferir con su capacidad de replicarse.        

Radioterapia: La radioterapia utiliza radiación para destruir las células cancerosas.                                                                                                                              

Cirugía: La cirugía se utiliza para extirpar el tumor y, en algunos casos, prevenir la metástasis.

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